Zellbiologie

Ursachen von Störungen im Protein-Abbau erforscht

Berlin - 09.05.2010, 07:00 Uhr


Der Abbau von Proteinen in Zellen ist lebenswichtig. Jetzt hat eine Berliner Forschergruppe einen dafür grundlegenden zellbiologischen Vorgang aufgeklärt. In zwei Publikationen in der amerikanischen Fachzeitschrift Science konnten die Wissenschaftler zeigen,

Ein Weg, über den Proteine abgebaut werden, läuft über Verdauungsprozesse im Innern der Zellen in den Lysosomen. Der Transport der für den Abbau vorgesehenen Proteine zu diesen "zellulären Mülleimern" erfolgt zum Teil über Endosomen. Sie nehmen diese Proteine von außen in die Zellen auf. Die Funktion sowohl von Endosomen als auch Lysosomen hängt von der Konzentration von Ionen in ihrem Innern ab. Insbesondere einer hohen Konzentration von Wasserstoffionen, also einem sauren pH, wird hier eine wichtige Rolle zugeschrieben.

Eine weitere wichtige Rolle scheinen zwei Ionentransportproteine zu spielen, die Chloridtransporter ClC-5 und ClC-7. Diese sitzen in der Membran von Endosomen und Lysosomen und tauschen negativ geladene Chloridionen gegen positiv geladene Wasserstoffionen aus. ClC-5 befindet sich in der Membran von Endosomen in Nierenzellen. Ist ClC-5 mutiert oder fehlt es, werden Proteine kaum mehr aus dem Harn aufgenommen und es kommt über indirekte Mechanismen zu Nierensteinen (Dent'sches Erbleiden). ClC-7 kommt in der Membran von Lysosomen in allen Zellen des Körpers vor. Mutationen von ClC-7 führen bei Mäusen und Menschen zu schweren Krankheitssymptomen. Durch gestörten lysosomalen Proteinabbau im Gehirn kommt es zu schweren degenerativen Veränderungen und massivem Absterben von Nervenzellen. Störung der Ansäuerung durch knochenabbauende Zellen, den Osteoklasten, führt zu stark verkalkten Knochen, der Osteopetrose.

Die Chlorid-Wasserstoff-Ionenaustauscher ClC-5 und ClC-7 fungieren parallel zur Wasserstoffionenpumpe, die ein saures Milieu in Endosomen und Lysosomen gewährleistet. ClC-5 und ClC-7 sorgen dafür, dass Chloridionen in die Zellorganelle einströmen und den Ladungsausgleich für den Einwärtstransport positiv geladener Wasserstoffionen durch die "Pumpe" sicherstellen. Bisher ging die Forschung davon aus, dass ClC-5 und ClC-7 nur für diesen Ladungsausgleich gebraucht werden. Ohne diesen Ladungsausgleich und diese Ansäuerung ist sowohl der Transport von Endosomen als auch der lysosomale Eiweißabbau gestört.

Allerdings verändert sich der pH-Wert bei Lysosomen, denen ClC-7 fehlt, nicht, und dennoch treten eine lysosomale Speicherkrankheit sowie Osteopetrose auf. Das heißt, dass in Lysosomen ein Ladungsausgleich auch über einen anderen, bisher unbekannten Mechanismus erfolgen kann, und dass möglicherweise die Rolle von ClC-7 eher in der Regulation der Chloridkonzentration von Lysosomen zu sehen ist. Die Berliner Gruppe formulierte die Hypothese, dass der Austausch von Chlorid gegen Wasserstoffionen, die im sauren Milieu von Lysosomen höher konzentriert sind als im sonstigen Zellinnern, zu einer funktionell wichtigen Chloridakkumulation in der Organelle führt. Um diese Hypothese zu testen, wandelten die Forscher die ClC-5 und ClC-7 Chlorid-Wasserstoff-Ionenaustauscher in der Maus in reine Chloridleitfähigkeiten (Kanäle) um. Dazu tauschten sie eine einzige Aminosäure von insgesamt rund 800 dieser Eiweißbausteine der Ionentransporter aus. Die dadurch entstandenen mutierten Transportproteine sind optimal für einen Ladungsausgleich für die Wasserstoffionenpumpe geeignet und sollten daher, so die Annahme der Forschergruppe, die Ansäuerung der Organellen bestens unterstützen. Die fehlende Kopplung von Chlorid- an Wasserstoffionentransporter sollte jedoch die Chloridakkumulation im Innern der Organellen stark verringern, wie es die Forscher an ihrem Mausmodell experimentell bestätigen konnten.

Erstaunlicherweise zeigten die entsprechenden Mäuse fast die gleichen Krankheitserscheinungen wie bei einem totalen Verlust der jeweiligen Proteine. Mit diesem Experiment konnten die MDC- und FMP-Forscher erstmals zeigen, dass nicht nur eine fehlende Ansäuerung, sondern die verringerte Ansammlung von Chloridionen in den Organellen bei defekten ClC-5 und ClC-7 eine entscheidende Rolle bei der Entstehung dieser schweren Erbleiden des Menschen spielt. Diese erstmals entdeckte Funktion von Chlorid wird möglicherweise auch bei anderen Krankheiten des Menschen eine Rolle spielen.

Quelle: Novarino, G., et al.: Science Express 2010 Online, DOI: 10.1126/science.1188070; DOI: 10.1126/science.1188072.


Dr. Bettina Hellwig


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