Vitamin B₁₂

Vitamin B12 fürs Gehirn

Die Folgen eines Vitamin-B12 -Mangels werden unterschätzt

Uwe Gröber, Joachim Schmidt | Vitamin B₁₂ (Cobalamin) ist ein wasserlösliches Vitamin mit essenzieller Bedeutung für die Blutbildung (Hämatopoese), die Funktionen des Nervensystems (Myelinsynthese) und die Intaktheit der Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes (Synthese von epithelialem Gewebe). Als Coenzym ist es zudem ein wichtiger Bestandteil des Fettsäure-, Kohlenhydrat- und Nucleinsäurestoffwechsels. Eine bessere Versorgung älterer Menschen mit Vitamin B₁₂ könnte das Risiko für eine altersbedingte Hirnatrophie signifikant reduzieren.

**Abb. 1:** Vitamin B₁₂ ist ein Sammelbegriff für sechs Cobalamine, die sich durch die Substitution am zentralen Kobaltatom unterscheiden. Aus Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth: Medizinische Chemie, 2. Aufl., Stuttgart 2010

Biochemische Grundlagen

Das Grundgerüst von Vitamin B₁₂ ist das Corrin, bestehend aus vier reduzierten Pyrrolringen, mit einem zentralen Kobaltatom (Abb. 1). Substitutionen am sechsten Liganden des Kobaltatoms führen zu folgenden Verbindungen:

CN → Cyanocobalamin,

OH → Hydroxocobalamin,

H₂O → Aquocobalamin,

NO → Nitritocobalamin

CH₃ → Methylcobalamin

5-Desoxyadenosyl → Adenosylcobalamin.

Vitamin B₁₂ ist ein Sammelbegriff für diese Corrinoide. Biochemisch vorrangig sind zwei Vertreter, die in getrennten Zellkompartimenten gebildet und wirksam werden: Methylcobalamin im Cytosol und Adenosylcobalamin in den Mitochondrien.

Methylcobalamin dient als Cofaktor der Methioninsynthase, die die Remethylierung von Homocystein zu Methionin katalysiert, wobei die Methylgruppe von der 5-Methyl-tetrahydrofolsäure stammt. Als wichtiges Coenzym im Methylgruppentransfer ist es für die Übertragung von C₁‑Körpern bedeutungsvoll, u. a. für die Cholin- und Thymidinbiosynthese sowie für die Methylierung von Uridin zu Thymidin.

Adenosylcobalamin wird in den Mitochondrien gebildet, indem das Zentralatom Co³⁺ durch NADH/H⁺ und FADH₂ zu Co⁺ reduziert und der Adenosylrest von ATP geliefert wird. Es ist an zwei intramolekularen Prozessen beteiligt:

Umlagerung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA durch die Methylmalonyl-CoA-Mutase; wichtig für den Abbau ungerader Kohlenstoffketten von Aminosäuren (Threonin, Valin, Methionin) und Fettsäuren (Propionyl-CoA); bei Cobal-aminmangel wird die Methylmalonyl-CoA zu Methylmalonsäure hydrolysiert und mit dem Urin ausgeschieden.
Reversible Umwandlung von Leucin in β-Leucin.

Mangelsymptome

Der Mangel an Vitamin B₁₂ äußert sich beim Menschen vorrangig durch

Störungen der Blutbildung, speziell der Bildung der Erythrozyten,
neurologisch-psychiatrische Störungen und
epitheliale Veränderungen der Mukosa des Verdauungstraktes [16].

Die hämatopoetischen und neurologischen Störungen können mit schwerwiegenden und zum Teil lebensbedrohlichen Erkrankungen verbunden sein. Während die Blutbildveränderungen sehr charakteristisch sind und daher schnell zur Diagnose des Vitamin-B₁₂ -Mangels führen, sind die neurologischen Störungen weitaus vielfältiger und werden in der klinischen Praxis oft nicht als Folgen eines Vitamin-B₁₂-Mangels erkannt; dennoch sind sie oft die frühesten und zum Teil auch einzigen klinischen Symptome eines funktionellen Vitamin-B₁₂-Mangels. Die Angaben zur Häufigkeit variieren. Nach Angaben des Institute of Medicine in Washington haben 75 bis 90% der Personen mit klinisch relevantem Vitamin-B₁₂-Mangel neurologische Störungen, und in etwa 25% der Fälle sind sie die einzigen klinischen Manifestationen des Vitamin-B₁₂-Mangels [20].

Die neurologischen Störungen können gemeinsam mit den hämatologischen Veränderungen oder isoliert auftreten. Etwa 60% der Patienten mit perniziöser Anämie weisen auch Symptome einer funikulären Myelose (s. u.) auf. Etwa ein Viertel der Patienten mit Vitamin-B₁₂-Mangel und neurologischen Störungen hat keine hämatologischen Veränderungen. Interessanterweise besteht eine inverse Korrelation zwischen den hämatologischen und den neurologischen Störungen [5]: Je stärker die neurologischen Störungen sind, umso geringer sind die hämatologischen Veränderungen und vice versa. Die Ursachen dafür sind unbekannt.

Neurologische Symptome

Typische neurologische Symptome sind: Parästhesien oder Taubheitsgefühl der Haut, "eingeschlafene" Hände oder Füße, Gangunsicherheit und Koordinationsstörungen bis hin zu Lähmungen. Sie sind Ausdruck der funikulären Myelose, einer subakuten kombinierten Degeneration der Seiten- und Hinterstränge des Rückenmarkes aufgrund eines Defektes der Myelinscheiden (Entmarkung) [13, 18]. Betroffen sind

die Hinterstrangbahnen, die die taktile Wahrnehmung und Propriozeption (Wahrnehmung von Körperbewegung und -lage) vermitteln,
die Kleinhirnseitenstrangbahnen, die ebenfalls der Propriozeption dienen, und
die Pyramidenbahn, die die Bewegungen steuert.

Die daraus entstehende Neuropathie ist symmetrisch und befällt die Beine stärker als die Arme. Am häufigsten ist die sensomotorische periphere Polyneuropathie, es kommen aber auch Mononeuropathien (optische oder olfaktorische) und autonome Neuropathien (Impotenz, Inkontinenz) vor [2, 18].

Die Parästhesie tritt zuerst an den Füßen oder Händen auf und breitet sich im Verlauf der Erkrankung auf Beine und Arme aus. Auf die sensorischen Störungen folgen motorische Störungen (Muskelschwäche, Lähmungserscheinungen, Störungen der Bewegungskoordination). Die Nervenleitgeschwindigkeit ist vermindert. Unbehandelt endet die Erkrankung schlimmstenfalls in einer Querschnittslähmung.

Außerdem kann es durch die Schädigung zentraler Nervenbahnen zu zerebralen Störungen und dadurch (und darüber hinaus) zu psychiatrischen Symptomen wie Verwirrung, Stupor, Apathie sowie Störungen des Gedächtnisses und der Urteilsfähigkeit kommen, aber auch zu Psychosen, Depressionen, Demenz oder sogar Katatonie [18]. Die zerebralen Störungen sind seltener als die peripheren Störungen, werden aber in der Praxis unterschätzt.

Besonders gravierend ist ein Vitamin-B₁₂-Mangel bei alten Personen, weil er die Hirnatrophie beschleunigt, und bei Müttern, weil er bei deren Kindern schwerwiegende hämatologische und neurologische Störungen verursachen kann [3].

Diagnostik des Vitamin-B₁₂-Mangels

Die Diagnose eines Vitamin-B₁₂-Mangels erfolgt üblicherweise durch die Bestimmung des Vitamin-B₁₂-Serumspiegels (Serum-Cobalamin-Spiegel). Sie ist kostengünstig, hat aber eine limitierte Spezifität und Sensitivität, besonders bei Werten < 400 ng/l.

Werte von 200 bis 1000 ng/l werden als Normwerte angegeben. Werte < 200 ng/l (< 150 pmol/l) sind sicherer Ausdruck eines Vitamin-B₁₂-Mangels. Auch bei Werten < 400 ng/l kann bereits ein funktioneller Vitamin-B₁₂-Mangel vorliegen. Deshalb sind bei solchen Werten weitere Untersuchungen erforderlich. Dazu gehören:

Bestimmung von Holotranscobalamin

Vitamin B₁₂ ist im Blut überwiegend and die Proteine Transcobalamin und Haptocorrin gebunden, wobei nur der an Transcobalamin gebundene kleinere Teil (etwa 10 – 25%) biologisch verfügbar und aktiv ist [15]. Dieser Komplex von Transcobalamin und Vitamin B₁₂ wird Holotranscobalamin (Holo-TC) genannt. Ein erniedrigter Holo-TC-Spiegel gilt als frühester Marker eines Vitamin-B₁₂-Mangels. Werte < 35 pmol/l sprechen für einen Mangel, Werte von 35 bis 50 pmol/l sind im "Graubereich", bei > 50 pmol/l ist ein Mangel unwahrscheinlich.

Bestimmung der Methylmalonsäure

Die Methylmalonsäure (MMA) gilt als sehr empfindlicher funktioneller Indikator für einen Vitamin-B₁₂-Mangel [11, 21]. Die MMA ist ein Stoffwechselprodukt, das zu seiner Umsetzung Vitamin B₁₂ benötigt. Fehlt Vitamin B₁₂, steigt die MMA-Konzentration erheblich an. Erhöhte MMA-Werte können also trotz normaler Serum-Cobalamin-Spiegel auf einen funktionellen Vitamin-B₁₂-Mangel hinweisen [11]. MMA kann im Serum und im Urin gemessen werden. Da der MMA-Wert bei eingeschränkter Nierenfunktion ebenfalls erhöht sein kann, sollte zusätzlich der Kreatininwert bestimmt werden. Normal sind MMA-Serumspiegel von 50 bis 300 nmol/l.

Die MMA-Bestimmung ist sehr sensitiv. Sie verhilft bereits in frühen Stadien eines B₁₂-Mangels zu einer sicheren Diagnose und ist auch zum Nachweis des Ansprechens auf die Vitamin-B₁₂-Substitution gut geeignet. Im Unterschied zur Bestimmung der Serum-Cobalamin-Spiegel, die nur den alimentären und resorptiven Vitamin-B₁₂-Mangel gut nachweist, ermöglicht die MMA-Bestimmung auch die Erfassung von Störungen des Vitamin-B₁₂-Transports, der Synthese von Adenosylcobalamin und der Methylmalonyl-CoA-Mutase-Aktivität. Eine 2010 durchgeführte Round-Table-Diskussion zur Bestimmung des Vitamin-B₁₂-Status in weiteren NHANES-Studien empfahl, den Serum-Cobalamin-Spiegel und die MMA zu messen.

Bestimmung von Homocystein

Ein weiterer indirekter funktioneller Parameter des Vitamin-B₁₂-Status ist das Homocystein. Diese potenziell toxische Aminosäure entsteht bei der Demethylierung der essenziellen Aminosäure Methionin; zur Remethylierung von Homocystein zu Methionin ist Vitamin B₁₂ erforderlich. Folglich reichert sich bei einem Vitamin-B₁₂-Mangel das Homocystein an. Ein Homocystein-Serumspiegel > 10 µmol/l ist ein Hinweis auf einen möglichen Vitamin-B₁₂-Mangel, er kann jedoch auch auf einen Mangel an Vitamin B₆ und Folsäure hinweisen und ist insofern kein spezifischer Marker [28].

Die Bestimmung von MMA und Homocystein ist bei diagnostisch unklarem Vitamin-B₁₂-Mangel zu empfehlen. Wenn diese Metaboliten im Normalbereich sind, kann ein Vitamin-B₁₂-Mangel mit nahezu 100%iger Sicherheit ausgeschlossen werden [17].

Häufigkeit des Vitamin-B₁₂-Mangels

Die Häufigkeit des Vitamin B₁₂-Mangels wird in der Praxis unterschätzt. Das beruht vorrangig auf den immer wiederkehrenden Aussagen zur ausreichenden Versorgung der Bevölkerung mit Vitamin B₁₂. Allerdings hat die Nationale Verzehrsstudie II (2008) insbesondere bei Frauen eine teilweise erhebliche Unterversorgung mit Vitamin B₁₂ ergeben (Tab. 1) [14].

Tab. 1: Anteil der Personen, die mit der Nahrung zu wenig Vitamin B ₁₂ aufnehmen, in verschiedenen Bevölkerungsgruppen (Nationale Verzehrsstudie II (2008) [14])
Geschlecht	Altersgruppe (Jahre)
Geschlecht	19 – 24	25 – 34	35 – 50	51 – 64	65 – 80
Männer	7,4%	6,8%	8,4%	7,9%	9,8%
Frauen	32,7%	26,4%	24,5%	23,0%	26,3%

Doch nicht jede Unterversorgung bedeutet einen Mangel. Während unter Vitaminunterversorgung die Unterschreitung der Referenzwerte für die tägliche Vitaminzufuhr zu verstehen ist, setzt der Vitaminmangel voraus, dass es deswegen zu klinisch relevanten, messbaren Störungen bzw. charakteristischen Mangelsymptomen kommt. Ungeachtet dessen trägt jede Person mit einer Vitaminunterversorgung das Risiko für einen funktionellen Vitaminmangel. Zudem kann trotz Zufuhr von Vitamin B₁₂ oberhalb der Referenzwerte ein funktioneller Vitamin-B₁₂-Mangel bestehen [10].

Der Vitamin-B₁₂-Mangel wird weltweit als Problem angesehen, besonders bei Älteren [1]. Teilweise betrifft er 10 bis 30% der älteren "gesunden" Personen über 65 Jahre [9].

Ursachen des Vitamin-B₁₂-Mangels

Die Ursachen des Vitamin B₁₂-Mangels sind vielseitig und können in vier Gruppen eingeteilt werden:

1. Ernährungsbedingter (diätetischer) Mangel durch unzureichende Aufnahme von Vitamin B₁₂ mit der Nahrung.

2. Malabsorption (Störungen der Aufnahme von Vitamin B₁₂) durch

– Fehlen von Intrinsic Factor oder von Parietalzellen wie bei perniziöser Anämie, atrophischer Gastritis, Postgastrektomie-Syndrom;

– Störung der Freisetzung von Vitamin B₁₂ aus der Nahrung wegen Magensäuremangel (z. B. bei längerfristiger Einnahme von Protonenpumpenhemmern oder H₂-Antagonisten),

– medikamentöse Interaktionen (z. B. mit Metformin, Nitraten).

3. Darmerkrankungen wie tropische Sprue, Morbus Crohn, Zollinger-Ellinger-Syndrom, Darmresektion, intestinaler Bypass, Imerslund-Gräsbeck-Syndrom), bakterielle Überwucherung (z. B. Campylobacter), Befall durch Fischbandwurm.

4. Störungen der Verwertung von Vitamin B₁₂.

In der Mehrzahl der Fälle von Vitamin-B₁₂-Mangel handelt es sich um eine Malabsorption, die bei älteren Personen überwiegend auf einer eingeschränkten Magensäureproduktion (Achlorhydrie) oder einer atrophischen Gastritis vom Typ B mit Sub- und Anazidität sowie verminderter Sekretion bzw. Produktion von Pepsinogen und Intrinsic Factor beruht; denn Salzsäure und Pepsin setzen die an Protein gebundenen Cobalamine aus der Nahrung frei (s. Textkasten). Ein Mangel an Magensäure führt zu einem höheren pH-Wert im Dünndarm, der das Wachstum von Mikroorganismen begünstigt. Clostridien und Campylobacter wandeln Vitamin B₁₂ in unwirksame Cobalamide um und synthetisieren Substanzen, die in der Ileumschleimhaut mit Vitamin B₁₂ um Rezeptoren konkurrieren. Die Verfügbarkeit von Vitamin B₁₂ nimmt dadurch weiter ab. Die Atrophie der Magenschleimhaut ist häufig eine Folge der Infektion mit Helicobacter pylori, an der bis zu 60% der älteren Menschen leiden.

Resorption von Vitamin B₁₂

Das in der Nahrung an Proteine gebundene Cobalamin wird im Magen durch Pepsin und Salzsäure freigesetzt und an ein von den Speicheldrüsen gebildetes R-Protein gebunden. Im Duodenum wird das Cobalamin nochmals freigesetzt und pH-abhängig an den Intrinsic Factor (IF) gebunden. Der IF-Vitamin-B₁₂-Komplex bindet dann an Cubilin, das zusammen mit einem weiteren Protein, dem Megalin, im terminalen Ileum die Calcium-abhängige, Rezeptor-vermittelte Endozytose einleitet. Die Kapazität dieses aktiven Resorptionsmechanismus liegt bei 1,5 µg Vitamin B₁₂ pro Tag.

Vitamin B₁₂ kann zusätzlich durch passive Diffusion aufgenommen werden; allerdings beträgt hier die Resorptionsrate nur etwa 1%.

D0812_Grafik_Groeber_1.eps — **Abb. 2:** Störung der Resorption von Vitamin B₁₂ durch Protonenpumpenhemmer (PPI) und Metformin. Aus Gröber: Arzneimittel und Mikronährstoffe [23]

Protonenpumpenhemmer und Vitamin B₁₂

Auf Protonenpumpenhemmer (PPI) entfallen über 60% des Umsatzes der Magen-Darm-Mittel. Bei Patienten, die wegen peptischer Erkrankungen längere Zeit PPI (z. B. Omeprazol) einnehmen, sollte ein besonderes Augenmerk auf die Vitamin-B₁₂-Versorgung gerichtet werden, denn PPI vermindern die Magensäuresekretion und damit die Freisetzung von Vitamin B₁₂ aus Nahrungsmitteln (Abb. 2). Diesen Personen wird eine regelmäßige Supplementierung von wenigstens 100 µg Vitamin B₁₂ pro Tag in Kombination mit Folsäure und Vitamin B₆ empfohlen. Da der Umfang des aktiv resorbierten Vitamin B₁₂ von der Verfügbarkeit des Intrinsic Factor (IF) abhängt, empfehlen einige Autoren zum Teil eine hohe Dosierung (z. B. 1000 µg/Tag, p. o.), damit noch geringe Mengen des Vitamins mittels passiver Resorption aufgenommen werden können [23].

Metformin und Vitamin B₁₂

Metformin wird vor allem in der Therapie übergewichtiger Typ-2-Diabetiker eingesetzt, da es im Gegensatz zu den insulinotropen Antidiabetika in der Regel weder eine Gewichtszunahme noch hypoglykämische Attacken auslöst. In klinischen Studien wurde immer wieder beobachtet, dass es bei der Langzeittherapie mit Metformin zu einer Vitamin-B₁₂-Malabsorption und zu einem Abfall der Vitamin-B₁₂-Serumspiegel um bis zu 30% kommt. Metformin führt zu einer Störung der calciumabhängigen und rezeptorvermittelten Endozytose des IF-Vitamin-B₁₂-Komplexes im terminalen Ileum (Abb. 2).

In einer Fall-Kontroll-Studie wurden 155 Diabetiker, die unter der Therapie mit Metformin einen Vitamin-B₁₂-Mangel entwickelt hatten (durchschnittliche Vitamin-B₁₂-Serumspiegel 148,6 ± 40,4 pg/ml [110 ± 30 pmol/l]), mit 310 Kontrollpersonen verglichen, die unter der entsprechenden Medikation keinen Mangel an Vitamin B₁₂ aufwiesen. Dabei ergaben sich nach Angleichung möglicher Einflussfaktoren zwei statistisch signifikante Korrelationen:

Jede Steigerung der Metformindosis um 1 g/d erhöhte das Risiko für einen Vitamin-B₁₂-Mangel um mehr als das Doppelte (Odds Ratio 2,88; 95%-Konfidenzintervall 2,15 – 3,87; p < 0,001).
Verglichen mit einer Therapiedauer unter drei Jahren war das Risiko bei einer Therapiedauer von mindestens drei Jahren ebenfalls mehr als doppelt so hoch (Odds Ratio 2,39; 95%-Konfidenzintervall 1,46 – 3,91; p = 0,001) [24].

In einer weiteren Studie an 165 Typ-2-Diabetikern wurde der Einfluss einer sechswöchigen Therapie mit Metformin bzw. Rosiglitazon auf den Vitamin-B₁₂- und Folsäure-Status sowie auf den Homocysteinspiegel erfasst. Unter Metformin kam es zu einem Anstieg der Homocysteinspiegel um 2,36 µmol/l sowie zu einem Abfall der Folsäure- und Vitamin B₁₂-Blutspiegel. Rosiglitazon dagegen beeinflusste die beiden Messwerte nicht [25]. Ähnliche Ergebnisse zeigten kontrollierte Interventionsstudien [26 – 27].

Risikogruppen für einen Vitamin-B₁₂-Mangel

Zu den Risikogruppen für einen Vitamin-B₁₂-Mangel gehören vorrangig

ältere Personen
Vegetarier und Veganer
Personen mit Magen-Darm-Erkrankungen
Personen mit einem erhöhten Bedarf an Vitamin B₁₂ (Schwangere, Stillende, Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder HIV-Infektion)
Personen mit langfristiger Einnahme von PPI, H₂-Antagonisten oder Metformin
Patienten mit Nierenerkrankungen.

Eine Untersuchung von älteren Patienten (> 65 Jahre) mit Vitamin-B₁₂-Mangel ergab, dass 53% eine Malabsorption und 33% eine perniziöse Anämie hatten; nur bei 2% bestand eine diätetische Ursache, und bei 11% war die Ätiologie ungeklärt [6].

Vegetarier und vor allem Veganer haben ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-B₁₂-Mangel, weil tierische Nahrungsmittel die hauptsächlichen Vitamin-B₁₂-Quellen sind. In einer Untersuchung dieser Risikogruppe hatten 63% der Lacto- und Ovolactovegetarier erhöhte Methylmalonsäure-Werte (> 271 nmol/l) und 73% erniedrigte Holo-Transcobalamin-Werte (< 35 pmol/l); unter den Veganern hatten sogar 86% erhöhte MMA-Werte und 90% erniedrigte Holo-TC-Werte [7].

Besonders risikobehaftet sind Säuglinge von Müttern mit einem Vitamin-B₁₂-Mangel. Bei ihnen kann es zu Störungen des Wachstums und der psychomotorischen Entwicklung, zu Muskelhypotonie und Hirnatrophie kommen [12]. Deshalb sollen Schwangere und Stillende auf eine ausreichende Zufuhr von Vitamin B₁₂ achten.

Bei einer "Cobalamin-Resistenz" kann es trotz normaler Serum-Cobalamin-Spiegel und einer ausreichenden Zufuhr an Vitamin B₁₂ mit der Nahrung zu einem funktionellen Mangel an Vitamin B₁₂ kommen [19]. Das ist in besonderer Weise bei älteren Personen sowie Patienten mit Nierenerkrankungen und Diabetes mellitus zu beachten.

Therapie des Vitamin-B₁₂-Mangels

Hämatologische und neurologisch-psychiatrische Erkrankungen, die auf einem funktionellen Vitamin-B₁₂-Mangel beruhen, sind möglichst früh durch die Substitution von Vitamin B₁₂ zu behandeln, um irreversible Schäden zu vermeiden. Vitamin B₁₂ wird initial parenteral appliziert (in Form von Cyanocobalamin oder Hydroxocobalamin), um eine rasche Anflutung zu erzielen, danach oral (in Form von Cyanocobalamin) [16]. Gemäß einer Bewertung durch die Cochrane Group ist oral verabreichtes Cyanocobalamin in Dosierungen von 1000 – 2000 µg, anfangs täglich und danach wöchentlich, ebenso effektiv wie die parenterale Applikation [22].

Liegt eine Malabsorption, Darmerkrankung oder Störung der Verwertung von Vitamin B₁₂ vor, sind Dosierungen von 500 bis 2000 µg/d zu empfehlen. Eine randomisierte doppelblinde Dosisfindungsstudie mit älteren Patienten (≥ 70 Jahre; n = 120) hat Dosierungen von 2,5, 100, 250, 500 oder 1000 µg/d Cyanocobalamin über 16 Wochen getestet, mit dem Ergebnis, dass die beiden höchsten Dosen, 500 oder 1000 µg/d, zur Normalisierung der Werte (Serum-Cobalamin-Spiegel, Holo-TC, MMA und Homocystein) erforderlich waren [4].

Bei leichteren, z. B. alimentär bedingten Formen des Vitamin-B₁₂-Mangels reichen Dosierungen von 10 bis 100 µg/d Cyanocobalamin zu einer Normalisierung der Werte aus (Tab. 2).

Tab. 2: Dosierungsempfehlungen für Vitamin B ₁₂
Personengruppe	Dosierung
Gesunde Erwachsene	3 µg/d*
Schwangere und Stillende	3,5 bis 4,0 µg/d*
Alimentär bedingter Mangel	10 bis 100 µg/d
Einnahme von PPI	100 (bis 1000) µg/d**
Einnahme von Metformin	100 (bis 1000) µg/d**
Schwere Erkrankungen	500 bis 2000 µg/d***

* Laut D-A-Ch

** Empfehlenswert: Kombination mit Folsäure und Vitamin B₆

*** Initial: parenterale Applikation

D0812_Grafik_Groeber_2.eps — **Abb. 3:** Neurotoxische Mechanismen eines pathologisch erhöhten Homocysteinspiegels. Die Vitamine B₆, B₁₂ und Folsäure fördern die Remethylierung von Homocystein zu Methionin [23].

Steigerung der kognitiven Leistungsfähigkeit

Im Intermediärstoffwechsel spielen Vitamin-B₁₂-abhängige Methylierungsreaktionen eine zentrale Rolle (s. o.). Ein diätetischer Mangel an Vitamin B₁₂ (oder Vitamin B₆ und Folsäure) ist eine der häufigsten Ursachen für eine Hyperhomocysteinämie, die das Risiko für neuronale Schäden erhöht (Abb. 3), aber auch die Zellproliferation beeinträchtigt und Chromosomenstrangbrüche verursachen kann.

Studien zufolge sind im fortgeschrittenen Lebensalter eine latente Unterversorgung mit Vitamin B₁₂ sowie ein erhöhter Homocystein-Plasmaspiegel (> 10 µmol/l) mit einer Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden [29]. Die Varianz in kognitiven Leistungstests wird bei älteren Personen – unabhängig vom Intelligenzquotienten – zu etwa 11% auf die Homocysteinwerte zurückgeführt [30]. Auch das Auftreten von Depressionen ist im Alter häufig mit einem niedrigen Vitamin-B₁₂-Status und erhöhten Homocysteinwerten assoziiert.

Eine Hyperhomocysteinämie gilt zudem als unabhängiger Risikofaktor für eine Demenz vom Alzheimer-Typ. In der großen Framingham-Studie war das Risiko für Morbus Alzheimer bei einem Homocysteinspiegel > 14 µmol/l nahezu verdoppelt [31]. Erhöhte Homocysteinspiegel sind bei älteren Personen mit einem kleineren Hippocampus und einer erhöhten Atrophierate des medialen Temporallappens und der weißen Substanz verbunden [32 – 34].

Vitamin_B-12.eps — **Abb. 4:** Homocysteinspiegel und Hirnatrophie bei Personen über 70 Jahren. Die Punkte geben die Homocysteinspiegel der Probanden zu Beginn der Studie in der Placebogruppe (blau; n = 83) und in der Verumgruppe (Substitution von Vitamin B₆, B₁₂ und Folsäure; rot; n = 85) wieder. Die Linie bezeichnet die jährliche Rate der Hirnatrophie (in %; gestrichelte Linien: 95%-Konfidenzintervall). In der Placebogruppe ist der Zusammenhang von Hyperhomocysteinämie und Hirnatrophie offensichtlich. In der Verumgruppe wirkte sich eine frühere Hyperhomocysteinämie nicht auf das weitere Fortschreiten der Hirnatrophie aus [36].

Eine prospektive Studie der Universität Oxford, die an 107 Personen im Alter zwischen 61 und 87 Jahren durchgeführt wurde, zeigt eine signifikante Assoziation zwischen dem Vitamin-B₁₂-Status und der Hirngröße. Bei den gesunden Probanden wurden zu Beginn der Studie und danach jährlich kognitive Tests durchgeführt, die Hirngröße mittels Kernspintomografie gemessen und die Vitamin-B₁₂- und die Holo-TC-Plasmaspiegel erfasst. Nach fünf Jahren war die altersbedingte Hirnatrophie bei den Probanden mit niedrigem Vitamin-B₁₂-Status am stärksten fortgeschritten. Im Vergleich zu Studienteilnehmern mit den höchsten Vitamin-B₁₂-Werten war die niedrigste Tertile (Vitamin B₁₂ < 308 pmol/l, Holo-TC < 54 pmol/l) mit einem mehr als sechsfach erhöhten Risiko für den Verlust von Hirnvolumen assoziiert (Odds Ratio 6,17; 95%-Konfidenzintervall 1,25 – 30,47). Bemerkenswert ist dabei, dass die Atrophie des Gehirns bereits bei einem marginalen und nach heutiger Definition nicht manifesten Vitamin-B₁₂-Mangel auftrat [35].

In einer randomisierten, doppelblinden Interventionsstudie (VITACOG-Studie) an 168 älteren Personen mit milder kognitiver Beeinträchtigung (Alter: ≥ 70 Jahre) konnten durch die perorale Supplementierung von Vitamin B₁₂ (500 μg/d), Folsäure (0,8 mg/d) und Vitamin B₆ (20 mg/d) über einen Zeitraum von 24 Monaten gegenüber der Placebogruppe bei den Probanden mit Homocysteinwerten > 13 μmol/l das Fortschreiten der Hirnatrophie und die Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit signifikant (um 53,3%) verringert bzw. verlangsamt werden (Abb. 4) [36].

Fazit: Bei Risikogruppen substituieren

Die Häufigkeit eines Vitamin-B₁₂-Mangels wird in der schulmedizinischen Praxis bisher zu wenig beachtet. Insbesondere ältere Personen, Ulkuspatienten mit Langzeitmedikation und Patienten mit neurologischen Störungen können von einer Vitamin-B₁₂-Substitution profitieren. Bei älteren Personen kann die Einnahme von Vitamin B₁₂ die kognitive Leistungsfähigkeit verbessern und das Risiko einer Hirnatrophie verringern.

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